口服固體制劑工藝驗證
口服固體制劑作為應用為廣泛的藥品劑型，包括片劑、顆粒劑和劑等。
（1）片劑
片劑以口服普通片為主，由定量體積的顆粒，在固定位置的沖模中壓制而成，可以被生產成多種片形和大小的咀嚼片、分散片、泡騰片、舌下片等。片劑與其他劑型相比有如下優點:片劑的溶出度及生物利用度較其他劑型好;劑量準確，片劑內藥物含量差異較小;質量穩定，片劑為干燥固體，且某些易氧化變質及易潮解的藥物可借包衣加以保護，光線、空氣、水分等對其影響較小;服用、攜帶、運輸等較方便;機械化生產，產量大，便于實現規模效益。
（2）顆粒劑
顆粒劑是指活性藥物組分與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可以分為可溶性顆粒、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等。顆粒劑的特點是吸收快、顯效迅速,攜帶方便，穩定。基本質量要求是干燥、顆粒均勻、色澤一致，無吸潮、軟化、結塊、潮解等現象。顆粒劑宜密封，置干燥處貯藏。
（3）劑
劑是指將活性藥物組分加適宜的輔料充填于空心硬質中或者密封于彈性軟質囊材中而制成的固體制劑，主要供口服應用，少數用于直腸等腸道給藥。劑依據溶解與釋放性,分為硬、軟、緩釋、控釋和腸溶。劑可以掩蓋藥物的味道、提高穩定性；藥物在體內起效快；液態藥物固體劑型化；緩釋技術可延緩藥物的釋放時間，控釋技木可實現定向釋放或者定位釋放。硬劑由不同形狀和尺寸的硬/軟明膠組成，其中可以灌裝粉末、顆粒、小丸、油和片劑。腸溶是指囊殼不溶于胃液，但能在腸溶液中崩解釋放出物的硬劑或軟劑。腸溶空心（簡稱腸溶空）也有透明、半透明和不透明三個品種。
在本節將以口服固體制劑（片劑和劑）制備工藝為例，對口服固體制劑的工藝流程、風險評估和工藝驗證的要點分別進行介紹。

口服固體制劑工藝流程概述一
片劑生產工藝流程包括原輔料預處理、配料、制粒、干燥、整粒、混合、壓片、包衣以及內包裝、外包裝等步驟，以A產品生產工藝為例。
1.原輔料前處理
原輔料使用前應目檢、核對毛重。液體原料必要時應過濾，以除去異物。
原輔料前處理包括粉碎和過篩。粉碎的目的在于減小粒徑，增加比表面積，有利于提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度，有利于制劑中各成分混合均勻;過篩的目的是獲得較均勻的物料，對提高混合均勻度、顆粒的流動性，重量差異、片劑的硬度,減少裂片等具有明顯的效果。
隨著供應商原輔料加工工藝以及生產工藝水平的提高，某些產品生產工藝不需要對原輔料進行粉碎與過篩，粉碎與過篩等預處理操作會帶來交叉污染的風險，應盡可能避免。
2. 配料
按生產進行API和輔料的稱量，配料前應按領料單先核對原輔料品名、規格、代碼、批號、生產廠、包裝情況。計算、稱量及投料復核，操作者及復核者均應在記錄上簽名。
手工配料目前大多在稱量罩下進行,也可采用自動的機械配料系統，完成物料的稱量過程。
3.制粒
（1）干混
API和輔料按規定時間采用干混的方式混合均勻。
（2）黏合劑的制備
黏合劑常由黏合劑物料和潤濕劑配制而成。黏合劑可以作為架橋．靠黏性使混合均勻的物料聚結成粒，干燥時黏合劑中的溶劑蒸發，殘留的黏合劑固結成固體架橋，常用的潤濕液有水和。
（3）制粒
制粒時，按規定將原輔料混合均勻，加入黏合劑，對主藥含量小的品種應按藥物的性質用適宜的方法使藥物均勻度符合規定，一個批號分幾次制粒時,顆粒的松緊要一致。
采用高速濕法混合顆粒機制粒時，按工藝要求設定干混、濕混時間以及攬拌槳和制粒刀的速度與加人黏合劑的量。當混合制粒結束時，將混合益的內壁、攬拌槳和蓋子上的物料擦刮干凈,以減少損失,消除交叉污染的風險。
對黏合劑的品種、溫度、濃度、數量、流化噴霧法制粒的噴霧、顆粒翻騰狀態以及干燥制粒的壓力等技術條件,按品種特點制定必要的技術參數，嚴格控制操作。

口服固體制劑工藝流程概述二
4.干燥
濕顆粒制好后應立即干燥，避免結塊和受壓變形，干燥溫度和時間根據API 及濕顆粒性質而定。以沸騰干燥為例，通過使熱空氣自下而上通過松散的物料層形成沸騰床而進行干燥，它基于顆粒在空氣中的懸浮和移動,并由此產生了一個從空氣到顆粒有效的熱傳遞以及液態到氣態的有效轉化。操作中隨時注意流化室溫度，顆粒流動情況，應不斷檢查有無結料現象。通過測定含水量進行控制，水分過高，壓片時易發生黏沖，太低易發生裂片現象。更換品種時洗凈或更換濾袋。
5.整粒和總混
對于干燥后的顆粒需要進行適當的過篩整粒，使彼此粘連結塊的顆粒散開，得到大小均勻一致的顆粒，整粒機的落料漏斗可選擇安裝金屬探測器或采取其他有效的手段和方法,除去意外進入顆粒中的金屬屑。
整粒結束后根據工藝加人潤滑劑、崩解劑等外加物料進行總混。混合機內的裝量一般不宜超過該機總容積的2/3。
6.壓片
壓片機簡單描述為將顆粒或粉狀物料置于模孔內由沖頭壓制成片劑的機器。機型可分為單沖式壓機、花藍式壓片機、旋轉式壓片機、亞高速旋轉式壓片機、全自動高速壓片機以及旋轉式包芯壓片機。目前多采用高速旋轉式壓片機。通過上下兩個固定沖頭把相等體積顆粒壓縮在一個個固定模孔中壓縮成型，可以做成不同的大小和形狀。這種高速旋轉壓片機具有強迫供科機構，機器由PLC控制，有自動調節壓力、控制片重、剔除廢片、打印數據、顯示故障停機等功能，除能控制片重差異在一定的范圍內以外，對缺角、松裂片等質量問題能自動鑒別并能剔除廢片。
壓片機的加料宜采用密閉加料裝置，減少粉塵飛揚。壓片機應有吸塵裝置，除去粉塵。
7. 包衣
片劑包衣是為了防止藥片芯片氧化變質，又可隱蓋藥片芯片的不適之味,還可緩和在人中的溶解過程。包衣的基本類型包括糖包衣、薄膜包衣（胃溶型、腸溶型和水不溶型）和壓制包衣等，包糖衣和包薄膜衣在實際生產中為常用。
糖包衣的一般流程為:被片芯放入包衣滾筒內，先對鍋內芯片分次噴糖漿，再通過鍋體時針旋轉，使糖衣片在鍋內翻滾、摩擦、研磨，使糖衣均勻。同時向鍋內通入熱風，迅速去藥片糖衣表層水分，獲得包裹均勻、光滑的糖衣片。
薄膜包衣的一般流程為,將片芯放入包衣滾筒內，不停地做復雜的軌跡運動,運動過程中，按工藝流程和參數自動噴灑包衣液，同時供給冷熱風。使包衣層得到快速、均勻的干，形成堅固光滑的薄膜衣層。
通常包衣液根據用途不同，采用不同的輔料和適宜的溶劑配制而成。
8.包裝
包裝分內包裝和外包裝，生產過程多采用鋁塑盒裝或瓶裝盒裝兩種包裝形式。由包材供單元供應包材，下料單元提供待包裝半成品經過成型單元或灌裝機將其密封成型,人工或自動設備檢查缺損或密封不嚴等情況，之后進行機械裝盒，自動裝箱打包。
以上僅是根據現有片劑生產工藝為常見的濕法制粒、壓片、包衣和包裝工藝進行了工步驟的簡單介紹。田于片劑的制劑工藝繁多且復雜，所以未作一一贅述。

無菌工藝選擇的決定因素
基于“質量源于設計”（QbD)的理念，根據在產品研發和擴大生產過程中積累的對產品和工藝的理解,設計無菌制劑產品工藝。
從滅菌工藝決策樹可以看出，過度殺滅法是的滅菌方法，其無菌水平，潛在的污染可能性小;其次是有限度的滅菌，滿足F。值和SAL的要求:再次是采用除菌過濾工藝;才是無菌操作工藝。從過度殺滅法到殘存概率法，到除菌過濾,再到于菌生產，其無菌水平SAL大幅降低，從10-12降低到了10-3。可見，無菌生產工藝是風險的工藝。
依據產品特性和EMA推薦的決等樹，確認產品除菌的工藝條件是進行廠房設計、布局和設備選型等工藝設計工作的前提和基礎。除了產品耐熱性外，也應該充分考慮其他產品特性，如毒性、致敏性、促生長性等，每種特性都對無菌制劑產品的工藝設計有著重大影響。
此外，產品的劑型和包裝形式也會對工藝設計產生較大的影響。不同的劑型對廠房設計、設備選型和工藝條件的確認都會有影響。無菌凍干產品和滴眼劑的工藝就有很大的不同。西林瓶和安瓿瓶的設備選型會有很大不同。預灌裝劑的設備與前兩種區別更大。不僅如此，廠房設施、平面布局、潔凈環境控制和壓差控制、物流的設計都會依據不同的包裝形式而有所不同。
的無菌制造技術同樣對傳統的潔凈室設計技術提出了挑戰。吹灌封、隔離器以及機器人等技術的發展對無菌生產工藝產生了的影響。

單抗下游生產工藝簡介
下游生產工藝即為單克隆抗體純化的過程。在單抗藥物的生產過程中，多采用色譜法進行產品與雜質的分離純化。色譜又稱色層法或層析法，是一種物理化學分析方法，它利用不同溶質（樣品）與固定相和流動相之間的作用力（分配、吸附、離子交換等的差別,當兩
相做相對移動時，各溶質在兩相間進行多次平衡，使各溶質達到相互分離。1906年Tswett研究植物色素分離時提出色譜法概念;他在研究植物葉的色素成分時，將植物葉子的萃取物倒入填有碳酸鈣的直立玻璃管內，然后加入石油醚使其自由流下，結果色素中各組分互相分離形成各種不同顏色的譜帶。按光譜的命名方式，這種方法因此得名為色譜法。以后此法逐漸應用于無色物質的分離，“色譜”二字雖已失去原來的含義，但仍被人們沿用至今。按照固定相形狀可將色譜法分為柱色譜、紙色譜及薄層色譜法。
（1）單克隆抗體生產中常用的純化方法
1親和層析法 粗提純化當中常用到的純化方法。利用生物分子之間的專一識別性或特定的相互作用的分離技術稱為親和分離技術。在該技術中，親和分離過程是通過引人親和配基得以實現所謂親和配基，是指具有對生物分子專一識別性或特異相互作用的物質。將親和配基固定在不同的介質上，可實現不同的親和分離技術，如固定在層析介質上，達到專一性層析分離的技術稱為親和層析技術。將親和配基接在分離膜上，實現親和膜分離技術。目前常用到的親和層析填料有Darotwie A Conhorose Protein G Sepharose、Mab-Select、 MabSelect Xtra、 MabSelect Sure等。
2疏水層析法 疏水層析(Udonhohic Interaction ChromatograDhv, HIC)法是根據分子表面疏水性差別來分離蛋白質和雜質的一種較為常用的方法。蛋白質的表面常常暴露著一些疏水性基團，我們把這此疏水性基團稱為疏水補丁，疏水補丁可以與疏水性層析介質發生疏水性相互作用而結合。不同的分子由干疏水性不同，它們與疏水性層析介質之間的疏水性作用力強弱不同，疏水作用層析就是依據這一原理分離純化蛋白質等生物大分子的。常用到的層析填料主要有Phenyl Sepharose FF、Octyl Sepharose FF、Buty Sepharose FF等。精制純化常用到此方法。
3離子交換層析法 離子交換層析（Ion Exchange Chromatography
IEC）是以離子交換劑為固定相，依據流動相中的組分離子與交換劑上的平衡離子進行可逆交換時的結合力大小的差別而進行分離的一種層析方法。離子交換層析是依據各種離子或離子化合物與離子交換劑的結合力不同而進行分離純化的。
常用的離子交換層析的填料有Capto Family 系列、DEAE Sepharose FF、Q SepharoseFF、SP Sepharose FF、CM Sepharose FF等。
4超濾濃縮 超濾（Ultrafiltration)技術是一種膜濾法，也有錯流過濾（Cross Filtra-tion)之稱。它能從周圍含有微粒的介質中分離出10～100A的微粒，這個尺寸范圍內的微粒，通常是指液體內的溶質。其基本原理是在常溫下以一定壓力和流量，利用不對稱微孔結構和半透膜介質，依靠膜兩側的壓力差作為推動力，以錯流方式進行過濾，使溶劑及小分子物質通過,大分子物質和微粒子,如蛋白質、水溶性高聚物、等被濾膜阻留，從而達到分離、分級、純化、濃縮目的的一種新型膜分離技術。
（2）單克隆抗體純化策略
每個單抗等電點、電荷密度、疏水性、糖基化程度等生化性質各不相同選擇單抗的純化方法，既要了解它們的共性，又要了解個性，從而制定相應的幼化等略同時也針對不同抗體和其生產宿主的特性制定純化策略。

單克隆抗體藥物的生產原液工藝驗證部分要點
根據單抗各工藝參數對產品質量的影響情況進行風險評估，確定工藝參數的風險級別及關鍵工藝參數，并對關鍵工藝參數進行驗證。工藝驗證將至少成功連續生產3批產品，以工藝過程的可靠性和重現性。驗證批次的數量應能夠統計學置信區間的需求，在驗證過程中應盡可能多點高頻率取樣，以獲得足夠多的信息支持驗證結論。具體的驗證過程如下。
（1）細胞復蘇過程
細胞復蘇過程主要控制培養溫度、培養基pH、搖瓶轉速、培養時間等參數。主要的質量屬性是細胞生長狀態，另外需要控制的是外源微生物的污染。
（2）生物反應器擴增
前面介紹生物反應器的控制邏輯符合PAT 要求，因此，設的控制一般考慮溫度、反應器轉速、pH、 CO2壓力、O2壓力、N2壓力等參數。主要的質量屬性是細胞生產狀態和擴增速度、細胞密度、細胞活性等，同時需要注意外源微生物污染。
（3）澄清過濾
過濾過程的壓力、流速等會決定工藝持續過程,有些產品需要考慮過濾過程的環境溫度對目標蛋白質的影響，所以溫度也有可能需要控制。主要的質量屬性為澄清過濾后的澄清液中無細胞或細胞碎片。
（4）粗純
粗純工藝的目的是去除宿主蛋白質等雜質，通常采用層析的方法。本過程需要注意的是層析緩沖液的濃度、pH、流速、純化過程環境溫度、保留時間、紫外檢測的峰型、收峰時間等參數，主要的質量屬性是雜蛋白質去除的效果和目的蛋白質的濃度和產量等。
（5）去病毒
去病毒的工藝驗證應在工藝驗證工作之前進行，可以在此步驟進行病毒檢測。
（6）精制
精制的目的是進一步提高目的蛋白質的純度，通常采用層析方法，如分子篩等。所以輸入的條件與粗純是一致的，不過質量屬性中，應確定目的蛋白質的純度和雜質的含量，如使用 ELISA 或 SDA-PAGE或 HPLC等方法進行檢測。
（7）除菌過濾
除菌過濾過程的前提是過濾器完整性檢測合格，過程中需要控制過濾壓力、流量等，質量屬性即無菌檢查結果。因為這步操作結束后即為原液，因此會在此步結束后按照原液質量標準進行全檢。
單克隆抗體生產工藝驗證實施執行時，要按照已批準的生產工藝驗證方案講行單克隆抗體生產工藝的驗證。工藝驗證的批次至少3批。此外,還應注意:
⑴操作人員按單克降抗體藥物的生產工藝規程進程操作，生產工藝規程要對所要求的工作進行充分描述;
⑵在工藝驗證過程中對所列出的關鍵工藝參數進行檢查確認;
⑶根據工藝過程及產品質量標準確定的取樣計劃，合理安排人員進行生產產品的取樣，可以根據統計分析樣本量需求安排取樣計劃;
⑷生產工藝結束后，應按文件規定對產品進行成品檢驗，檢驗結果應符合成品質量標準,將統計結果記入測試數據表中;
⑸據驗證檢驗結果,對工藝驗證結果的各步驟進行總結。

生產工藝設計
1.前處理工藝
由于原材料的性，材質量的穩定性是十分必要的，需建立符合良好終止管理規范的種植基地，規范炮制方法。材和飲片的儲存、運輸應符合中國GMP(2010年修訂）附錄5第17條至23條以及第28條的要求和其他要求。
中國 GMP （2010年修訂）附錄5規定:
第十一條 提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統進行操作，并在線進行清潔，以防止污染和交叉污染。采用密閉系統生產的，其操作環境可在非潔凈區;采用敞口方式生產的,其操作環境應當與其制劑配制操作區的潔凈度級別相適應。
第二十九條 在生產過程中應當采取以下措施防止微生物污染:
（一）處理后的材不得直接接觸地面,不得露天干燥;
（二）應當使用流動的工藝用水洗滌揀選后的材，用過的水不得用于洗滌其他藥材，不同的材不得同時在同一容器中洗滌。
第三十條 毒性材和飲片的操作應當有防止污染和交叉污染的措施。
第三十一條 材洗滌、浸潤、提取用水的質量標準不得低于飲用水標準，無菌制劑的提取用水應當采用純化水。
2. 提取、精制、濃縮工藝
提取物是多數制劑的起始原料，提取工藝對于制劑是至關重要的。提取主要受溶劑、溫度、時間、pH等因素影響、提取工序多、周期長，且大部分為多味藥材混合提取物，提取過程各組分相互反應，提取工藝的影響因素很多，如藥材粉碎度、多糖和蛋白質，這些都為微生物繁殖提供了有利條件,所以,在提取過程中應采取措施控制微生物水平。提取后的固液分離方法有自然沉降、過濾、離心等。之后，對分離產物進行濃縮，有真空濃縮、膜蒸發等方法。濃縮液的干燥常用常壓干燥、減壓干燥、噴霧干燥等方法。因提取物成分復雜、有效組分不明確，現階段質量手段十分匱乏。檢測項僅有相對密度、溶解性、定性指標、定量指標、總固體含量以及微生物限度等。
提取濃縮設備應盡可能洗擇帶有自控系統的，使用管道連接，材質和內表面光潔度符合工藝要求、易干清潔。提取工藝應該關注藥材投料量,藥材料碎度、藥材濕潤度、提取溶劑（濃度、pH等)、提取溶劑量、提取溫度、提取罐內壓力、提取次數等參數。
常見的精制工藝有:萃取（水提醇沉法和醇提水沉法、超臨界萃取法)、膜分離法、柱分離法等。水提醇沉法和醇提水沉法分離效果較差，超臨界萃取法（常用CO2)一般用于熱敏物質、揮發性物質的提取分離。膜分離是利用兩側的壓力差、濃度差、電位差使藥液各組分有選擇地分離。柱分離法一般使用大孔吸附樹脂,吸附藥液中各組分，然后使用合適的溶液洗脫，收集相應階段的洗脫液,達到分離的目的。

潔凈廠房空調系統的分類
1. 按空氣處理設備的設置情況分類
①集中系統。即所有空氣處理設備(風機、表冷器、加熱器、 加濕器，過濾器等)集中設置在空調機房內的系統。被處理后的潔凈空氣通過送、回風管道輸送到各空調房間，并形成循環。這是目前多數藥廠采用的空調方式。
②半集中系統。除設有集中機房外，還設有分散在各被調房間的冷熱交換裝置等二次設備，其功能是在空氣進入各空調房間前，對來自集中處理設備的空氣，根據各室的需要做進一步處理，如辦公樓、賓館等常用的風機盤管系統和國內不多見的誘導空調系統等。
③全分散系統。采用落地柜機、懸掛箱機以至壁掛、窗式空調機組，靈活而分散地直接設置在空調房間或相鄰走廊等近處，供給房間所需冷、熱量。
2.按負擔室內負荷所用的介質種類分
①全空氣系統。是指室內負荷全部由經過處理的空氣承擔的空調系統。由于空氣比熱容較小，需要用較多的空氣量才能滿足室內余熱、余濕，或補給房間所需熱量和濕量的要求。因此通常風道斷面尺寸較大，在體育館、候車或候機大廳、商場、劇場等民用建筑和某些要求空調的車間采用這種形式。
由于藥廠的主要車間在要求空調的同時還要求凈化，要靠送入潔凈空氣來稀釋、替換工藝過程對生產環境的污染，藥品生產過程要求的潔凈度。因此，全空氣系統也是制藥廠的主要空調方式。
②全水系統。空調房間的熱、濕負荷均設置于室內，這種方式不能解決房間的通風換氣問題；也滿足不了潔凈室為保持室內潔凈度，相對于室外或相對污染的鄰室維持正壓的要求。這種空調方式在制藥廠不宜采用。一些位于冬季采暖的北方地區的制藥廠，在潔凈室與室外相鄰的緩沖走廊或外參觀走廊外側設置散熱器，以分擔潔凈室空調系統的供熱負荷和兼起值班采暖作用。
③空氣-水系統。是目前公用建筑空調系統采用廣泛的形式。帶新風的風機盤管系統、誘導器系統都屬這種空調方式。不適宜產塵量較大的車間。國內所生產的風機盤管受風壓所限，只可配置簡易濾網，過濾能力不強，這也是國內在潔凈室中不常采用空氣水系統的原因之一。

消防設施
1.1醫藥工業潔凈廠房消防設計應符合現行標準《建筑設計防火規范》GB 50016和《消防給水及消火栓系統技術規范》GB 50974的有關規定。
1.2醫藥工業潔凈廠房消防設施的設置應根據生產的火災危險性分類、建筑耐火等級、建筑物體積以及生產特點等確定。
1.3醫藥工業潔凈廠房消火栓的設置應符合下列規定：
1消火栓宜設置在非潔凈區域或空氣潔凈度級別低的區域。設置在醫藥潔凈區域的消火栓應嵌入安裝。
2消火栓的栓口直徑應為65mm，配備的水帶長度不應大于25m，水噴嘴口徑不應小于19mm。
1.4當醫藥工業潔凈廠 房內設置自動噴水滅火系統時，除應符合現行標準《自動噴水滅火系統設計規范》GB 50084的有關規定外，尚應符合下列規定：
1當設置自動噴水滅火系統時，宜采用濕式自動噴水系統；
2空氣潔凈度在B級及以上醫藥潔凈室，不宜設置噴頭。
1.5醫藥工業潔凈廠房的設備層及可通行的技術夾層和技術夾道內應設置消火栓和滅火器。
1.6醫藥工業潔凈廠房配置的滅火器應符合現行標準《建筑滅火器配置設計規范》GB 50140的有關規定。
1.7醫藥工業潔凈廠房內放置貴重設備儀器、物料的場所設置固定滅火設施時，除應符合現行標準《建筑設計防火規范》GB 50016的有關規定外，尚應符合下列規定：
1當設置氣體滅火系統時，不應采用鹵代烷以及能導致人員窒息的滅火劑；
2當設置自動噴水滅火系統時，宜采用預作用式自動噴水裝置。
1.8消防給水管道材料的選擇應符合下列規定：
1消火栓系統應采用熱浸鋅鍍鋅鋼管等金屬管材及相應的管件；
2自動噴水滅火系統應采用內外熱鍍鋅鋼管，也可采用銅管、不銹鋼管和相應的管件。